Тирозинемия

Наследственная тирозинемия относится к редким генетическим заболеваниям и частота ее диагностики в разных популяциях варьируется одним случаем на 100 000-120 000 новорожденных. Частота носительства дефектного гена один случай на 100-150 человек. Гендерных различий в частоте встречаемости и тяжести течения не определено. Если у новорожденного появились симптомы до двух месяцев, то в течении года вероятность летального исхода составляет 60%. В случае, если клинические проявления проявились после 6 месяцев, то смерть от тирозинемии составляет не более 4%.

Явных взаимосвязей по фенотипу (совокупность биологических свойств организма) и генотипу (совокупность наследственных факторов) не обнаружено. Климатических признаков распространения заболевания нет. На сегодняшний день, в Российской Федерации больных тирозинемией более двух тысяч человек и полторы тысячи из них – дети. Самая большая популяция больных тирозинемией отмечается в Канаде, провинция Квебек.

Медицине пока известна только одна причина возникновения заболевания – наследственный фактор. Заболевание относится к редким генетическим болезням с аутосомно-рецессивным типом наследования (тип наследования дефективного гена от двух родителей). В случае, если ребенок унаследовал ген с дефектом только от одного родителя, будет носителем этого заболевания, без проявления симптомов.

Современная генетика выделяет три варианта дефектных генов, которые ведут к нарушению обмена тирозина:

• Мутация FAN – вследствие изменений в структуре белка происходят трансформации и с ферментом фумарилацетоацетаза. Именно этот фермент и отвечает за расщепление тирозина. При этой генной мутации развивается 1 тип тирозинемии.
• Мутация TAT – изменение в образовании энзима тирозинаминотрансферазы. В результате чего развивается второй тип тирозинемии.
• Мутация PHD – понижается синтез фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Он запускает расщепления аминокислот. Этот генный дефект провоцирует третий тип заболевания.

Симптомы заболевания очень редко обнаруживают в момент рождения, но буквально в первые месяцы жизни они уже проявляются. Симптоматика тирозинемии очень разнообразна и вызвана накоплением в крови тирозина, вследствие его нерасщепления. В печени, почках, головном мозге и в центральной нервной системе из нерасщеплённого тирозина образовывается токсичное вещество сукцинилацетон. 

Симптоматика тирозинемии определяется типом заболевания и формой проявления. Для первого типа характерно появление следующих симптомов:

• Гипертермия – повышение температуры тела выше +37С
• Макрогематурия – моча с примесью крови или кровяных сгустков
• Рвота с сгустками крови
• Желтушный вид кожных покровов и слизистых оболочек
• Стул черного цвета
• Запах вареной капусты от больного
• Раздражительность

Для 1 типа характерно приступообразное течение. При отсутствии лечения, к второму-третьему году жизни развивается цирроз или рак печени.

Симптомы 2 типа тирозинемии:

• Задержка психического и физического развития
• Кожные заболевания по типу гиперкератоза (повышенная скорость деления клеток и нарушение процесса слущивания. Лишай, ихтиоз)
• Светобоязнь, боль и покраснение в глазах
• Повышенное выделение слезной жидкости
• Эрозии на роговице

Второй тип тирозинемии поражает в основном кожные покровы и орган зрения.

Симптоматика третьего типа:

• Задержка умственного и физического развития
• Судороги
• Расстройство координации движений и равновесия

При третьем типе патологии отсутствует нарушение функции печени и почек.

Тирозинемия – наследственное заболевание. Наиболее часто это заболевание диагностируют в возрасте до года, поэтому за правильной постановкой диагноза следует обращаться к детскому врачу – педиатру. Если у врача подозрение на тирозинемию, больной будет направлен на обследование к врачу-эндокринологу, так как именно этот специалист занимается лечением тирозинемии. Диагностика болезни осуществляется на основе общей клинической картины и проведенной электроэнцефалографии головного мозга. В некоторых случаях может быть необходима консультация невролога, гастроэнтеролога или генетика.

Если у ребенка увеличена печень и он теряет вес, назначаются анализы крови, мочи, исследуется состояние печени. Диагноз тирозинемия подтверждают, если в крови и моче обнаружен токсичный производный тирозина – сукцинилацетон. Также нужны исследования печени, чтобы удостовериться, что фермент фумарилацетатгидролаза (фермент для расщепления тирозина) недостаточно активен.

Для каждого типа тирозинемии характерны индивидуальные методы лабораторных исследований. При тирозинемии первого типа проводят биохимический анализ крови. Он выявляет:

• Резкое повышение активности билирубина
• Повышение показателей трансаминаз (ферменты печени и почек), что говорит о повреждении и гибели клеток этих органов. 
• Повышение показателя а-фетопротеина крови (специфический белок эмбриона, играющий важную роль в развитии плода). 
• Нормоцитарную анемию (снижение концентрации гемоглобина на единицу объема крови)
• Свертывание крови ниже нормы
• Повышенное содержание тирозина, других аминокислот (часто метионина)
• Гипофосфатемию низкий уровень фосфатов в крови ниже 2,5 мг%, при норме 2,5–4,5 мг%
• Гиперфосфатемию – высокий уровень фосфатов

Анализ мочи выявляет аминоацидурию - повышенное содержание аминокислот и продуктов их обмена. Для диагностики имеет первоочередное значение наличие в крови и моче сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона. 

Для диагностики тирозинемии 2 типа проводят биохимический анализ крови и на содержание аминокислот, где выявляют выраженную гипертирозинемию. Концентрация аминокислот в норме. 

Для диагностики тирозинемии 3 типа осуществляют комплексное исследование на содержание в крови аминокислот и их производных. Анализ позволяет выявить как врожденные, так и приобретенные нарушения в аминокислотном обмене. При подозрении на тирозинемию 3 типа определяется повышение тирозина плазмы. 

Анализ мочи показывает наличие 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов в моче (4-гидроксифенилмолочной и 4гидроксифенилуксусной кислоты)

Инструментальная диагностика УЗИ органов брюшной полости позволяет на ранних стадиях выявить:

• Диффузные изменения в печени (формирование неоднородной печеночной ткани)
• Признаки портальной гипертензии (повышение давления в воротной вене из-за затрудненного кровотока в печеночных венах)
• Увеличение размера печени и почек
• Появление гипер и гипоэхогенных узлов в печени
• Доброкачественное образование на поджелудочной железе (гиперплазия)

Визуализацию компьютерной и магнитно-резонансной томографии используют при подозрении на малингизацию (приобретение клетками свойств злокачественной опухоли). Без своевременной терапии возникает высокий риск (до сорока процентов) формирования гепатоцеллюлярной карциномы. Дополнительным основанием для постановки этого диагноза служит анализ крови, где подъем значения альфа-фетопротеина происходит в сотни и тысячи раз. В норме этот белок у взрослых не синтезируется и его нормальное содержание не выше 7,29 МЕ/мл.

Перинатальная диагностика возможна с восьмой по одиннадцатую неделю беременности. Она осуществляется путем проведения прямой или косвенной ДНК диагностики на исследование хорионических ворсин. Этот анализ показан родителям, имеющим в наличии дефектные гены, которые могут быть причиной возникновения тирозинемии. Также показано проводить неонатальный скрининг в случае отягощенного анамнеза в семье смертей младенцев от сепсиса, неустановленной острой печеночной недостаточности.

Диагностика, как лабораторными, так и инструментальными методами дает возможность поставить правильный диагноз, выявить причины и определить метод лечения. 

Первичная профилактика направлена на перинатальный скрининг будущих родителей для выявления дефекта в генах.

Основная проблема в педиатрической практике в том, что болезнь не имеет индивидуальных симптомов, а проявляет себя под «масками» других болезней. Это существенно затрудняет диагностику и своевременную терапию. Печальная статистика: поздняя диагностика и отсутствие правильного лечения приводят к гибели 90% больных тирозинемией до десятилетнего возраста.

Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике, своевременном и регулярном лечении пациентов.